Les technologies d'extraction

Des drogues aux préparations végétales : formes galéniques et pharmaceutiques

Aspects généraux

Il existe différentes formes de spécialités pharmaceutiques (gélules, comprimés, pommades...) pour les médicaments à base de plantes. Le principe actif renfermé, initialement sous forme de poudre, d'extrait ou de teinture, peut se présenter sous différents aspects et constitue ce que l'on appelle une forme galénique.
La matière première se présente ainsi sous trois formes potentielles :

• les plantes fraîches : elles servent de base à la préparation des teintures mères, qui permettent à leur tour l'élaboration des médicaments homéopathiques.

• les plantes séchées : elles constituent la base des teintures officinales, des nébulisats, des extraits, mais aussi des poudres.

• les plantes stabilisées : le potentiel enzymatique de la plante est annihilé par l'action de l'alcool ou de la chaleur, permettant la conservation des constituants dans leur état originel. Ces plantes permettent d'obtenir les intraits.

Les technologies d'extraction

Traitement préalable de la drogue

Préalablement à l'extraction, les drogues, qui se présentent sous forme de fragments séchés, sont broyées jusqu'à atteindre un degré de granulométrie adapté à une dissolution optimale des constituants à isoler. La granulométrie retenue représente un compromis entre degré d'extraction maximal, filtration aisée et absence de tassement dans les percolateurs. Dans le cas d'une extraction en milieu aqueux, la drogue est humidifiée pour empêcher tout gonflement tardif.

Techniques d'extraction

Il n'y a pas de solvant type pour une extraction, mais la nature de ce dernier conditionne l'efficacité de l'extrait. La méthode d'extraction doit donc être choisie avec minutie afin de retenir les constituants recherchés dans le produit fini. L'utilisation de l'eau, et plus tard de l'alcool comme solvants est généralement adaptée car nombres de molécules pharmacologiquement actives s'y dissolvent.
On distingue différents types d'extractions :
• La macération
La drogue, finement divisée, est mise en contact avec la totalité du solvant et conservée pendant plusieurs jours à température ambiante et à l'abri de la lumière. La solution, régulièrement agitée est finalement soutirée et le marc résiduel pressé. Cette solution extractive devient un extrait par évaporation du solvant.
• La percolation ou lixiviation
L'extraction est obtenue par passage lent et régulier d'un solvant au travers d'une poudre de drogue placée dans un percolateur. Les quantités de drogues et de solvants, la durée et le débit de l'écoulement, la température et l'agitation, la granulométrie de la drogue, le type d'appareil utilisé sont autant de paramètres de nature à influer sur l'extraction.
• L'infusion, la digestion et la décoction
Ces procédés, utilisés pour l'extraction industrielle mais aussi pour la préparation des tisanes seront décrits ultérieurement.
L'inconvénient majeur de l'ensemble des formes extractives liquides est le relatif manque de stabilité des solutions au cours du temps, les constituants actifs étant soumis à un risque élevé d'hydrolyse ou d'alcoolyse par le solvant résiduel.

Conditions expérimentales

Les dispositifs d'extraction les plus couramment utilisés de nos jours par l'industrie font appel à des extracteurs de type Soxhlet ou Kumagawa, qui limitent le volume de solvant employé par un système d'épuisement de la drogue en continu. Ces procédés sont utilisables pour des produits d'extraction qui ne sont pas dénaturés par la chaleur. Certaines méthodes d'extraction à contre courant consistent à faire passer en sens inverse la drogue à extraire et le solvant d'épuisement. Néanmoins, ces techniques sont plus adaptées à la séparation de constituants purifiés qu'à l'obtention d'un extrait de plantes à proprement parler. D'autres appareils reposent sur l'utilisation d'une vis sans fin transportant la drogue arrosée en continu par un solvant plus ou moins enrichi.
Selon le solvant utilisé, une gamme de constituants actifs, généralement de même polarité, est extraite mais ne représente qu'une fraction du profil chimique de la drogue initiale. Le choix du solvant est sous la dépendance de nombreux paramètres : capacité d'extraction, stabilité, réactivité, viscosité, tension superficielle, température d'ébullition, point d'inflammation et degré d'inflammabilité, point d'explosion, présence éventuelle de résidus ultérieurs, prix de revient...
On peut schématiquement classer les solvants par polarité croissante et présenter en regard les classes de substances potentiellement extractibles :
• éther de pétrole, hexane, cyclohexane : carbures, lipides, stérols, essences, cires, lécithines, caroténoïdes, lactones les moins polaires...
• toluène, chloroforme, chlorure de méthylène : chlorophylles, caroténoïdes, pigments divers, résines et oléorésines, aglycones (flavonoïdes, anthraquinones, coumarines...), alcaloïdes bases, lactones, terpènes peu oxygénés...
• acétate d'éthyle, acétone, méthanol, alcool de titre variable, eau par ordre de polarité croissante : terpénoïdes, stéroïdes, phénols, lactones, hétérosides (flavonoïdes, anthraquinones, quinones, coumarines...), alcaloïdes, polyols, tanins, saponosides, acides organiques, sels minéraux, acides aminés
• eau froide : protéines, acides aminés, gommes, mucilages, sels minéraux
• eau bouillante : amidon, inuline, pectines.
Le solvant d'extraction est ensuite décanté, centrifugé et filtré avant de réaliser une distillation destinée à obtenir l'extrait à la concentration voulue. La solution est ensuite généralement séchée par nébulisation, afin de recueillir un extrait sec dépourvu de toute trace de solvant.
Des techniques plus modernes d'extraction se développent, faisant appel à l'utilisation de gaz à l'état supercritique comme solvants.

Quelques définitions

Les extraits

Les extraits sont des préparations liquides (extraits fluides et teintures), de consistance semi-solide (extraits mous ou fermes) ou solide (extraits secs), obtenues à partir de drogues végétales ou de matières animales généralement à l'état sec. Les extraits titrés sont ajustés au moyen d'une substance inerte ou en mélangeant des lot d'extraits, avec une tolérance acceptable à une teneur donnée en constituants ayant une activité thérapeutique connue. Les extraits quantifiés sont ajustés à une fourchette définie de constituants en mélangeant des lots d'extraits. Les autres extraits sont définis par leur procédé de production (état de la drogue végétale, solvant, conditions d'extraction) et leurs spécifications. (Définition d'après la Pharmacopée européenne)

L'extraction est réalisé par un solvant approprié (généralement de l'éthanol) à partir d'un ou plusieurs lots de drogue, qui peuvent avoir subi préalablement différents traitements comme l'inactivation des enzymes présents, un broyage ou encore un dégraissage. La consistance peut être modifiée à condition de travailler à température et pression réduites. Certains excipients, stabilisants et conservateurs, de même que les huiles essentielles séparées au cours de l'extraction peuvent être rajoutées aux extraits. Dans le cas de la production d'extraits titrés et quantifiés, des procédures spécifiques de purification permettent d'augmenter les proportions par rapport aux valeurs attendues : on parle alors d'extraits purifiés.
Les essais portent sur la qualité microbiologique, la recherche de métaux lourds, des aflatoxines et des pesticides. Enfin, un dosage est réalisé.
Les mentions suivantes doivent figurer sur  l'étiquetage :
• drogue employée (dénomination, état sec ou frais)
• nature de l'extrait (liquide, mou, sec, teinture)
• teneur en constituants actifs pour les extraits titrés
• teneur en marqueurs pour les extraits quantifiés
• rapport entre la quantité de matière première et l'extrait natif (DER)
• nature du ou des solvants utilisés
• mention éventuelle : extrait purifié
• nom et quantité de tout excipient, stabilisant, conservateur utilisé
• pourcentage de résidu sec

Les extraits fluides

Les extraits fluides sont des préparations liquides dont, en général, 1 partie en masse ou en volume correspond à une partie en masse de drogue végétale séchée. Ces préparations sont ajustées, si nécessaire, de façon à répondre aux exigences de la teneur en solvants, et, dans les cas appropriés, en constituants. (Définition d'après la Pharmacopée européenne)

Leur obtention repose sur l'utilisation d'un procédé d'extraction par de l'éthanol de titre adéquat ou par l'eau ou la dissolution d'un extrait sec ou mou par ces solvants. Une filtration de ces extraits est possible.
Les essais concernent la densité, la teneur en éthanol, les éventuels résidus de méthanol et de 2-propanol (maximum 500 ppm).

Les extraits totaux initiaux peuvent ensuite subir divers traitements de purification afin de concentrer les constituants actifs. On parle alors d'extraits enrichis ou raffinés.

Les extraits mous ou fermes

Les extraits mous ou fermes sont des préparations semi-solides préparées par évaporation ou évaporation partielle du solvant ayant servi à leur extraction. Ils satisfont aux limites concernant le résidu sec et à l'essai limite du solvant utilisé. (Définition d'après la Pharmacopée européenne)

Les extraits secs

Les extraits secs sont des préparations solides, obtenues par évaporation du solvant ayant servi à leur production. Les extraits secs ont généralement une perte à la dessiccation ou une teneur en eau qui est au maximum de 5 % m/m. (Définition d'après la Pharmacopée européenne)

Les teintures

Les teintures sont des préparations liquides généralement obtenues soit à partir de 1 partie de drogue végétale ou de matière animale et de 10 parties de solvant d'extraction, soit à partir de 1 partie de drogue végétale ou de matière animale et de 5 parties de solvant d'extraction. (Définition d'après la Pharmacopée européenne)

Les teintures sont préparées par action de l'éthanol :
• soit par macération : la drogue végétale, réduite en morceaux, est mise en contact avec le solvant pendant une période plus ou moins longue. La drogue résiduelle est soutirée et éventuellement pressée et les liquides sont réunis.
• soit par percolation : la méthode est semblable, à la différence que le mélange drogue-solvant est introduit dans un percolateur ; le percolat est recueilli goutte à goutte, le reste de la drogue étant recouvert par le solvant d'extraction ; le marc est éventuellement pressé et les liquides réunis.
Les teintures sont soumises aux limites concernant les résidus secs, la densité, la teneur maximale en méthanol et en 2-propanol (max. 5 ppm.).
L'étiquetage doit mentionner :
• la nature de la drogue végétale ou animale
• la teneur en éthanol (% V/V) pour l'extraction et pour la teinture finale
• la teneur en constituants actifs.

Les poudres

Les pharmacopées présentent des monographies concernant les formes pulvérulentes des drogues végétales. Leur élaboration repose généralement sur un séchage préalable, à une température indiquée ou sur une cryodessiccation des drogues divisées. Il se peut que la pulvérisation aboutisse à un produit final inhomogène, en raison d'éléments plus ou moins résistants, d'où la nécessité de réaliser un tamisage pour certaines poudres. La pharmacopée européenne fournit une classification granulométrique des poudres par tamisage et indique, dans ses monographies, le numéro de tamis permettant le passage de 97 % d'une poudre donnée.

Les huiles essentielles

L'obtention d'une huile essentielle peut être réalisée, soit par entraînement à la vapeur d'eau, éventuellement suivi d'une rectification, à partir de drogues végétales sèches ou fraîches, soit, dans le cas des Citrus, par expression du péricarpe frais à l'aide de moyens mécaniques adaptés et sans chauffage.
Les monographies comportent les mentions suivantes :
• description de l'odeur et de la saveur
• résultats obtenus pour la recherche de l'eau
• résultats obtenus pour la recherche des huiles grasses, des huiles essentielles résinifiées
• évaluation du résidu d'évaporation, du degré de solubilité dans l'alcool.

Autres formes galéniques

L'alcoolat

Il s'agit d'un alcool chargé par la distillation des principes volatils d'une drogue (alcoolat simple) ou de plusieurs drogues (alcoolat composé). Ces alcoolats tendent à disparaître au profit de solutions alcooliques d'essences.

L'alcoolature

Elle est obtenue par l'action dissolvante de l'éthanol de titre élevé et à froid sur des drogues fraîches, qui perdraient toute activité si elles étaient utilisées à l'état sec.

L'eau distillée

Les eaux distillées sont produites par entraînement à la vapeur d'eau de drogues fraîche plus ou moins contusées. On élimine l'excès d'huile essentielle par décantation ou par filtration.

L'intrait

Il consiste en un extrait obtenu à partir d'une plante stabilisée et qui a donc conservé sa composition chimique initiale, étant donné la destruction initiale des enzymes de dégradation.

Conditions d'extraction et impact thérapeutique

Le profil chimique étant propre à chaque forme galénique, les applications thérapeutiques qui en découlent sont bien entendues différentes. Le choix de la forme galénique est donc essentiel et il est indispensable de ne pas conclure trop vite à une similitude entre les propriétés d'une plante entière et celles d'une de ses préparations particulières.
Il est à noter que la quantité de constituants actifs extraits par un solvant donné est fonction de chaque espèce végétale. Des différences quantitatives peuvent également être liées à des modifications intervenant au sein même du solvant d'extraction. Ainsi, l'alcool permet en général d'obtenir une meilleure stabilité des solutions extractives par rapport aux solutions aqueuses mais il peut présenter des inconvénients pour une utilisation en pédiatrie ou en gérontologie ainsi qu'un certain nombre de risques d'interactions médicamenteuses.
En outre, la nature du solvant influe sur la biodisponibilité des constituants actifs au sein de l'organisme, en jouant sur le tropisme des molécules par rapport à leurs cellules cibles. La température du solvant entre également en ligne de compte, une température d'extraction trop élevée pouvant entraîner une destruction des principes actifs thermolabiles.

Standardisation et normalisation des extraits

Les médicaments à base de plantes sont des mélanges complexes de nombreux constituants. Ainsi, selon le lot de matière première, selon les modalités de fabrication de l'extrait (nature du solvant, proportions, durée et température d'extraction...), il est presque impossible d'obtenir des extraits de composition totalement similaire, en dépit de l'utilisation de drogues présentant des teneurs initiales identiques en principes actifs ainsi que des procédés de fabrication précis. Il est donc indispensable de standardiser les préparations.

Le DER ("drug-extract ratio" ou rapport drogue extrait)

Le rapport drogue-extrait permet de calculer la quantité de drogue correspondante et indique en pratique le nombre de parties de drogue correspondant à une partie de l'extrait obtenu. Ainsi, un rapport de 20:1 indique une teneur de 5 % en substances extractives dans le produit tandis qu'un rapport drogue-extrait de 4:1 indique une teneur en substances extractives de 25 %. De manière à garantir des extraits de composition constante, les quantités de drogues utilisées doivent varier selon la teneur en constituants actifs. En conséquence, il est généralement fait mention d'une fourchette de valeurs ; par exemple 6-8:1 signifie qu'une partie d'extrait correspond à 6 à 8 parties de drogue. Si le DER est plus élevé, la fourchette devient également plus large, comme 15-25:1.

Le DER est donc le rapport entre la quantité de drogue initiale (exprimée en g ou kg) et la quantité de la préparation obtenue (extrait brut exprimé en g ou kg).

Les paramètres capables d'influencer le calcul du DER sont les suivants :
• type de drogue
• nature du solvant
• concentration
• type d'extraction (percolation, macération)
• procédé de fabrication (durée, température, pression)
• type d'appareil (extracteur, pression...)
• quantité obtenue.

Ce rapport facilite le calcul de la posologie journalière de l'extrait, en se basant sur la posologie traditionnelle de la plante selon la définition suivante :

La dose journalière d'extrait (exprimée en g) est le rapport entre la dose journalière (DJ) de la drogue (exprimée en g) et le DER.

On peut ainsi calculer la posologie d'un comprimé ou d'une gélule renfermant à la fois extrait et excipients, en tenant compte de leurs proportions respectives. Le DER étant généralement connu par deux chiffres, il est possible de calculer les doses minimales journalières et maximales journalières autorisées.

La standardisation

La standardisation des préparations consiste à garantir une qualité pharmaceutique constante pour un médicament à base de plantes. On peut utiliser la définition suivante :

Standardiser consiste à uniformiser les procédures de qualité à toutes les étapes de fabrication, depuis la drogue de départ jusqu'à l'extrait, afin d'aboutir à un standard spécifié.

Tous les paramètres influant sur la qualité du produit (extrait, produit fini) doivent être définis et respectés et concernent la drogue de départ (son origine, ses procédés de culture, la partie de plante, son identité, sa pureté, sa teneur), mais aussi la nature et la concentration du solvant d'extraction, le procédé de fabrication (macération/percolation, température, durée, pression lors de la fabrication, procédé de séchage, contrôles en cours de fabrication). Les demandes d'AMM font de plus en plus souvent appel à une standardisation de tous ces paramètres.

La normalisation

Si l'ensemble des constituants participant à l'activité thérapeutique est connu, la standardisation peut être renforcée d'une normalisation :

Normaliser consiste à créer une norme déterminée dans le cas d'une drogue ou d'un extrait, en précisant à la fois une teneur minimale, mais aussi une teneur maximale, rapportée à la substance ou à un groupe de substances déterminant(e) pour l'activité.

L'étiquetage d'un médicament renfermant un extrait normalisé pourrait se présenter ainsi :
Un comprimé retard renferme 263.2 mg d'extrait sec de graines de marron d'Inde (rapport drogue-extrait 4.5-5.5:1, solvant éthanol 50 % m/m) correspondant à 50 mg d'hétérosides triterpéniques calculés en aescine anhydre.